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肝脏疾病领域研究进展盘点

2018-12-25 17:22

  新研究显示,姜黄提取物(turmeric extract)BCM-95展示了预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的潜力。BCM-9是种膳食补充剂,它强化了姜黄素(curcumin)的递送形式,姜黄素是一种天然存在的植物多酚。BCM-95的成分包括纯姜黄素和姜黄精油,能确保游离姜黄素的高度生物利用度。这项研究结果发表在《Physiological Reports》上。

  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在许多国家成为最常见的慢性肝病,在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者,在中国亦是慢性肝病的主要负担之一,其治疗方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝脏疾病,其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最具性的类型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全阐明,目前的标准护理是减肥和健康饮食,还没有FDA批准的治疗方案,所以还存在很大的医疗需求。

  在这项研究中,研究者利用小鼠模型,设立了4臂实验来检验姜黄素对NAFLD的作用。结果表明,补充膳食姜黄素减少了炎症、氧化应激和肝脂肪变性,从而减缓了NAFLD的进展。研究者认为,姜黄素减少肝脂肪变性的作用也减缓了更严重的NASH的进展,关键脂肪生成酶(pACC / ACC)和脂质转运蛋白ApoB100的增加证明了这一点。在治疗和预防模型中,BCM-95都降低了肝纤维化的标志物水平,并显著降低了肝细胞炎症以及肝损伤的血清标志物(AST和ALP)。除此之外,研究者还观察到成纤维细胞生长因子(FGF)水平降低,它与肥胖和超重人群的肝脏对血糖控制的抗性相关。

  Assembly Biosciences近日宣布,美国FDA已授予ABI-H0731快速通道资格,用于治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者。ABI-H0731是Assembly公司的口服HBV核心蛋白剂,目前正在两项2a期临床试验中进行评估。快速通道资格通常授予治疗严重疾病的在研药物,并且有临床前数据和/或临床资料证明该药物具有解决未满足的医疗需求的潜力。获得快速通道资格的药物让其开发者能与FDA进行更频繁的交流,以讨论药物的发展计划和审查过程,这往往使得药物能够尽早获得FDA批准。

  全世界有超过20亿人受HBV感染,据估计每年还会新增5000万感染者。在现在身患慢性乙型肝炎(CHB)的2.4亿人中,有大部分患者来自亚洲和非洲。CHB可能会发展成为肝硬化和肝衰竭,它是导致肝细胞癌的主要原因。目前可用的抗病毒治疗可以控制病情,但不能治愈疾病。即使在长期治疗下,患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌,因此还有巨大的医疗需求。

  ABI-H0731是种高选择性、强效、多核心蛋白变构调节剂(CpAMs),它对HBV复制周期中核心蛋白发挥作用的多个关键点有影响,能对HBV有重要作用的蛋白的活性,以及干扰HBV复制的多个环节,从而发挥抗病毒作用。

  Assembly最近开始了两项多中心、随机、安慰剂对照的ABI-H0731 2a期临床试验,目前正在多个地点招募受试者。其中ABI-H0731-201“病毒抗原试验”正在招募HBeAg阳性的HBV患者,其病毒载量已经被标准护理的核苷疗法所。患者将被随机分配,每日接受ABI-H0731或安慰剂以及核苷类似物治疗6个月。该试验将与单一的核苷疗法比较HBV S抗原和HBV E抗原的下降程度,并评估疗法的安全性和耐受性。在ABI-H0731-202“病毒载量试验”中,正在招募的HBeAg阳性HBV患者尚未接受过核苷疗法,他们将被随机分配,每日接受ABI-H0731或安慰剂与恩替卡韦(entecavir)的联合治疗6个月。该试验将评估与单独的恩替卡韦相比,联合用药的抗病毒效力(对病毒DNA的)以及安全性和耐受性。

  Poxel公司近日宣布了针对PXL770的1b期临床试验的积极结果,其中包括了多重剂量递增(MAD)和药物相互作用研究。PXL770是种best-in-class的腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的直接激活剂。AMPK参与脂质代谢、葡萄糖平衡和炎症等诸多方面,因其在多种代谢途径中的调节作用,靶向AMPK为包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的多种慢性代谢性疾病的治疗提供了良好切入点。由于结果积极,公司计划进行2a期概念验证性临床试验。

  NASH的特征是脂肪在肝脏中积聚,并诱发炎症和纤维化。在中国一些地区的NASH流行率可高达27%。在美国NASH患者人数也高达1600万。在没有得到有效治疗的情况下,NASH可能会诱发包括肝癌在内的严重肝脏问题。

  MAD试验包括48名受试者,评估了PXL770的安全性,耐受性和药代动力学(PK),患者分为6个剂量组(60mg至500mg),每天给药一次或两次持续10天。PXL770直至最高剂量都耐受良好,没有严重的不良事件或因其导致的戒断。除了MAD试验之外,研究还测试了药物相互作用,检测了罗苏伐他汀(rosuvastatin)与PXL770的作用。罗苏伐他汀是一种有机阴离子转运多肽(OATP)转运蛋白的探针底物,它是一种他汀类药物,可引起药物PK相互作用。该研究给12名受试者每天一次250mg剂量的PXL770和标准剂量的罗苏伐他汀。结果表明,PXL770和OATP底物之间没有药物PK相互作用。

  近日,来自美国UIUC等多个研究机构的研究组发现,src磷酸化类法尼醇受体(Farnesoid-X-Receptor,FXR)对胆汁酸(BA)稳态至关重要,由src介导的FXR磷酸化有潜力成为BA相关肠肝疾病的治疗靶标和生物标志物。论文发表在《自然》子刊《Nature Communications》上。

  FXR是核受体超家族的一员,主要表达在肠道系统之中,参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节,它通过控制许多肠肝基因,其中包括肠道FGF19,它编码一种能强烈肝脏BA合成的激素,因此FXR在维持BA稳态中发挥重要作用。但目前,对于FGF19受体激活后信号是如何传递至细胞核内,以及FGF19是否调节FXR功能在很大程度上仍属未知。

  src是种非受体酪氨酸激酶,在这项研究中,研究者显示了src能响应餐后FGF19,对FXR的酪氨酸67(Y67)进行磷酸化,这对FXR转移到核中以及调节BA水平至关重要。采用肝性表达磷酸缺陷型Y67F-FXR,以及src下调的小鼠实验,都令BA的稳态反应受损,并且能在药物的肝胆损伤中加剧胆汁淤积。并且,肝FGF19-Src-FXR信号通在原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者中有缺陷。这个新发现连接了餐后FGF19和BA之间的调控关系。

  Alteogen公司和Lynkogen公司近日宣布,他们已经签订合作协议,用于开发Alteogen的新型GLP-1模拟物和Alpha-1抗胰蛋白酶(A1AT)融合蛋白,以解决非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和代谢疾病。根据协议条款,Lynkogen将独家拥有除了韩国和新兴市场之外的全球,以开发和推广治疗性GLP-1和A1AT融合蛋白。Alteogen将有资格获得开发,监管和商业里程碑付款,并获得Lynkogen的股权。

  NASH是一种常见的肝病,它与使用酒精无关,主要表现为肝脏脂肪堆积、炎症、肝细胞损伤(气球样变)和纤维化增加。NASH会给很多患者带来永久性损伤,包括肝硬化和肝功能受损。到2020年,NASH可能成为肝脏移植的主要原因。尽管存在巨大的未满足需求,但目前NASH患者尚无批准的治疗方法。

  因为NASH具有多种诱因,所以需要有能够解决多种诱因的治疗方法。Alteogen基于其专有的NexPTM融合技术的GLP-1和A1AT融合蛋白疗法能同时针对代谢和炎症途径,有可能为患者提供治疗NASH和其他复杂代谢紊乱的独特治疗选择。

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